PFS长达4年多这例BRAF V600突变ⅢB期肺癌患者是若何实现的？_患者_突变

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随着精准检测技能的不断发展，近年来越来越多的肺癌少见靶点受到关注。
个中BRAF作为继EGFR、ALK和ROS1基因之后，非小细胞肺癌（NSCLC）的又一主要驱动基因，临床精准诊疗至关主要。
本期“少靶实战荟”带来了一例BRAF V600突变的ⅢB期左肺腺癌患者的全程诊疗经由。
该病例在确诊为ⅢB期左肺腺癌后，初始利用化疗联合抗血管天生药物治疗；鉴于基因检测结果显示BRAF V600突变，之后换用达拉非尼+曲美替尼治疗，共得到了超过4年的无进展生存期（PFS）。
该病例由河北医科大学第四医院王龙教授供应，并约请河北医科大学第四医院王玉栋教授进行点评。

病例简介

（图片来自网络侵删）

▌ 基本情形

基本信息：男性，53岁。

主诉：左肺舌叶肿块影，考虑肺癌可能性大。

现病史：2018年2月无明显诱因涌现声音沙哑、无咳嗽、咳痰，无咳血，自行口服消炎药治疗无好转。
同年3月涌现头痛，自觉右侧颈部淋巴结肿大。
外院颈+胸CT：左肺舌叶肿块影，考虑肺癌可能性大；纵隔及左侧肺门多发淋巴结肿大伴钙化；肝脏密度影欠均匀；右侧锁骨上窝结节影，考虑淋巴结肿大、转移。

既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、肺炎、结核等病史，无药物、食品过敏史。
吸烟史20余年，10支/天，2018年戒烟；偶有饮酒。

赞助检讨：

2018年3月17日增强CT示：左肺舌段肿物，扫描所见左肺舌段可见软组织肿物影，伴不屈均强化。

图1.2018年3月17日增强CT

病理检测：2018年3月1日行右锁骨上淋巴结穿刺活检，找到癌细胞，考虑肺来源的腺癌伴部分鳞状上皮细胞化生。

免疫组化：TTF-1（+）、CK7（+）、CEA（-/+）、NapsinA（+）、CD56（-）、Syn（-）、P40（-）、P63（+）、MOC31（+）。

基因检测：2018年3月28日基因检测结果显示BRAF V600突变。

诊断结果：左肺腺癌ⅢB期（cT2aN3M0）。

▌ 治疗经由

1. 化疗+抗血管天生治疗，PFS约2个月

2018年3月起开始AP方案（培美曲塞+顺铂）联合贝伐珠单抗第1-2周期治疗。
2018年5月2日疗效评价为PR。

图2.首次疗效评价影像学检讨

2.曲美替尼+达拉非尼，PFS约4年

2017年6月22日美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，用于治疗携带BRAF V600突变的转移性NSCLC患者。
结合患者的基因检测结果，于2018年4月24日开始口服曲美替尼+达拉非尼至今。
2018年5月2日、2018年6月25日以及2018年8月20日复查，疗效评估为持续PR。

图3.靶向治疗期间影像学检讨

2019年2月13日及2019年5月9日患者的CT复查结果显示，患者两肺散在炎性病变，较前片左肺下叶病变范围增大，右肺下叶范围缩小；纵隔及右肺门肿大淋巴结较前稍增大，建议放疗。

图4.靶向治疗期间影像学检讨

双靶治疗+同步放疗

2019年6月6日至2019年7月18日给予患者左肺病变、肺门、隆突下及主肺动脉窗淋巴结调强放疗（60Gy/30次），期间患者连续口服曲美替尼+达拉非尼。
放疗期间患者涌现放射性食管炎以及白细胞计数偏低，经由处理后均好转。
放疗结束后复查胸腹CT示，左肺上叶舌段片状高密度影未见明显变革；纵隔及右肺门肿大淋巴结，部分比前片稍缩小。
疗效评估为PR。

图5.放疗后影像学检讨

双靶治疗+头皮肿物切除术

2022年4月4日透露增强MRI提示左顶头皮内见结节影，长径0.9cm，DWI序列呈稍高旗子暗记，边界清楚，增强扫描可见强化，较2021年12月30日为新发；颅脑扫描未见非常。
复查胸部CT提示肺左肺上叶舌段癌治疗后，较2021年12月25日稍缩小。
2022年4月患者接管头皮肿物切除术，2022年4月13日病理结果提示可见腺癌浸润。
术后患者连续口服曲美替尼+达拉非尼靶向治疗。

图6.头颅增强MRI检讨结果

图7.胸部CT检讨结果

3.后续治疗

2022年6月复查CT提示肺部病灶增大和新发头皮肿物，停用曲美替尼+达拉非尼，转业AC方案（培美曲塞+卡铂）联合贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗3个周期，末次用药韶光为2022年8月5日，疗效评价为PR。
因2022年9月涌现免疫性肠炎停药，目前复查病情稳定。

★ 专家点评

王玉栋教授：达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变IIIB期NSCLC，带来超永生计获益

肺癌是环球范围内发病率和去世亡率很高的恶性肿瘤。
此前，晚期肺癌患者的5年生存率较低，但随着肺癌常见和少见靶点的创造以及相应靶向治疗药物的研发，使存在这些靶点突变的晚期肺癌慢病化成为可能。
BRAF突变作为少见靶点，在NSCLC中的发生率约为2%~4%，个中最常见的突变亚型为BRAF V600^{[1-4]。
BRAF V600突变每每与不良生存预后干系，此类患者接管一线化疗的客不雅观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS约为7.5个月^{[5]。
因此，临床上亟需更加精准、高效、安全的靶向治疗选择，以知足临床需求。}}

达拉非尼+曲美替尼最早得到美国FDA批准用于BRAF V600突变的玄色素瘤患者，2017年，基于在环球注册临床研究BRF113928中所展现出的精良疗效和良好的安全性，FDA扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，用于肺癌患者。
该研究结果^{[6.7]显示，对付初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的ORR为63.9%，中位缓解持续韶光（DoR）为15.2个月，中位PFS达14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，而且超1/5患者能够实现五年永生计；在经治患者中，达拉非尼+曲美替尼后线治疗的ORR为68.4%，中位DoR为 9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，同样约1/5患者能够实现五年永生计。}

上述患者为BRAF V600突变的IIIB期左肺腺癌患者，初治采取化疗联合抗血管天生治疗治疗2周期。
在检出BRAF V600突变后，改为达拉非尼联合曲美替尼方案双靶治疗，并定期随访，疗效评估为持续PR。
约2年后，复发胸部CT创造，两肺散在炎性病变，较前片左肺下叶病变范围增大，右肺下叶范围缩小；纵隔及右肺门肿大淋巴结较前稍增大，故加用放疗。
放疗结束后复查胸腹CT，疗效评价为PR。

2022年4月4日，头颅增强MRI显示新发左顶头皮结节，故行头皮肿物切除术。
考虑到4月4日胸部CT显示患者肺左肺上叶舌段癌较前缩小，仍在达拉非尼+曲美替尼治疗中获益，因此在术后连续双靶治疗。
遗憾的是，2个月后复查创造患者肺部病灶增大和新发头皮肿物，转业化疗+抗血管天生+免疫治疗，并再次得到PR。
目前该患者因免疫性肠炎停药，但病情坚持稳定，仍处于不雅观察中。

从该病例的诊疗过程可以看出，其经由以达拉非尼+曲美替尼为主的综合治疗后，共得到了约4年的PFS。
该病例提示，临床利用达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变IIIB期NSCLC的疗效确切，有望带来长期生存获益。

基于在中国肺癌注册临床研究[8]中的精良表现，2022年达拉非尼+曲美替尼已经在海内获批用于BRAF V600突变的NSCLC患者。
该研究结果显示，达拉非尼+曲美替尼海内的疗效数据相较环球数据更为亮眼，不论初治还是经治BRAF V600突变的NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病掌握率（DCR）达到95%。

而且，间隔获批不到1年，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的适应证已经纳最新版国家医保目录。
这对广大患者而言，无疑大幅降落了经济包袱，提高了用药的可及性，将使患者能够从更加优效低价的双靶治疗中获益。
期待未来该双靶治疗方案为更多患者带来长期生存获益。

病例点评专家简介

王玉栋教授

医学博士主任医师副教授博士生导师

河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任兼病区主任

河北医科大学诊断学根本教研室副主任

MD Anderson Cancer Center访问学者

中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员

中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员

中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会青年委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员