近日，一组来自俄亥俄州立大学以及深圳大学的研究团队在杂志Experimental & Molecular Medicine上揭橥了一篇题为“MicroRNA: trends in clinical trials of cancer diagnosis and therapy strategies”的综述文章。本综述旨在供应miRNA作为生物标志物和癌症药物在临床试验中的最新信息。
图片来源：Experimental & Molecular Medicine
MicroRNAs (miRNAs)概述
MicroRNAs (miRNAs)是最短的内源性非编码RNA之一，由20-25个核苷酸组成，其在细胞内具有多种主要的调节浸染。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。这种繁芜的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNA的组合来风雅调控某个基因的表达。大多数miRNA是通过范例的miRNA生物发生路子加工的，包括Drosha/DGCR复合物、Exportin-5/RAN-GTP复合物和Dicer/TRBP复合物。终极形成RNA勾引沉默复合体(RISC)来切割靶mRNA或调节靶基因的基因表达（如下图）。
miRNA的生物发生及经典和非经典功能机制。
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miRNA在癌症的发生发展中的浸染
2002年，首次有证据表明miRNA在人类疾病中的浸染。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中常常缺失落的13q14.3区域包含两个肿瘤抑制miRNA, miR-15和miR-16。这些miRNA缺失落是CLL发展的关键缘故原由。这一创造引发了对非编码RNA作为人类疾病(包括癌症)病因的积极研究。例如，miR-34和miR-200等miRNA被肿瘤抑制因子p53上调，而p53在大多数类型的癌症中常常被缺失落、突变和/或失落活。因此，p53失落活对miRNA的下调促进了癌症的发展。许多miRNA在不同类型的癌症中表现出独特的表达模式。除了miRNA在癌症中的一样平常功能外，每种癌症类型都具有独特的miRNA表达模式。
许多miRNA已经在临床前研究和临床试验中进行了评估。例如，药物miravirsen (SPC3649)是miR-122的抑制剂，miR-122与HCV基因组形成寡聚复合物，促进HCV在肝细胞中的复制。
与miRNA治疗其他疾病的例子类似，各种miRNA的仿照物或抑制剂已经在癌症中进行了临床试验。
miRNAs作为癌症诊断的生物标志物
许多临床试验正在研究miRNA作为癌症治疗反应预测、诊断和预后的生物标志物的临床潜力。最近完成了一些诊断性miRNA的临床试验。例如，miR-155被用于诊断非肌肉侵袭性膀胱癌(NCT03591367)，miRNA图谱剖析被用于预测多中央性乳腺癌的发展(NCT04516330)。let-7a和miR-124诊断非霍奇金淋巴瘤和急性白血病的能力正在测试中(NCT05477667)。血浆miRNA也被用于创造肺癌和妇科癌症的新型诊断miRNA (NCT02247453和NCT03776630)。此外，人们正在粪便样本中探求用于结直肠癌筛查的新型miRNA标记物(NCT05346757)，研究益生菌调节的miRNA标记物的临床试验也在进行中。
miRNAs作为药物疗效预测的生物标志物
miRNA预测各种癌症治疗效果的能力也得到了研究。miRNA已被临床剖析为转移性去势抵抗性前列腺癌化疗疗效的预测标志物(NCT04662996)。为了提高结肠癌赞助治疗的疗效，六种miRNA (miR-21, miR-20a, miR-103a-3p, miR-106b, miR-143和miR-215)正在临床研究中(NCT02466113)。miRNA标记物预测靶向免疫治疗或化疗药物(表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇和卡铂)疗效的潜力也在临床中被研究。血清中MiR-371a-3p被评估为睾丸生殖细胞肿瘤对化学药物(卡铂、依托泊苷和顺铂)和放疗耐药的标志物(NCT05529251)。miR-141和miR-375与前列腺癌放射耐药的干系性也正在研究中(NCT02391051)。证据表明，许多miRNA参与了癌症对各种治疗办法和策略的耐药性。
更多miRNA和miRNA润色
作为诊断和预后标志物
更多的miRNA在不同的癌症类型中被创造特异性失落调。例如，miR-34697、miR-45165、miR-638和miR-152已被确定在非小细胞肺癌(NSCLC)中发挥浸染; miR-885-5p已被确定在肾癌中发挥浸染; miR-1285已被确定在前列腺癌中发挥浸染。最近，研究表明，miRNA的遗传和表不雅观遗传润色可以用作癌症的诊断和预后标志物。在miRNA中创造的单核苷酸多态性与癌症易感性干系。ADAR蛋白常常参与A-to-I编辑，使其成为主要的诊断和预后标志物，由于它们调节miRNA在癌症中的加工、表达和活性。除了A -to- I编辑外，N6 -甲基腺苷(m6A)润色miRNA是与癌症诊断和预后干系的关键表不雅观遗传润色。MiRNA甲基化也与癌症的预后和耐药有关。因此，除了早期miRNA研究中创造的miRNA外，新创造的miRNA和miRNA润色也被认为是临床试验的潜在诊断和预后标志物。
临床前或临床试验中治疗癌症的miRNA药物概述。
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miRNA作为癌症治疗靶点
miRNA-34a
miR-34家族成员，包括miR-34a、miR-34b和miR-34c，为肿瘤抑制miRNA。miR-34转录可直接被转录因子p53反式激活，被勾引的miR-34家族可调节p53对细胞周期、细胞成长、细胞凋亡和DNA损伤反应的影响。在大多数癌症类型中，肿瘤抑制因子p53常常发生突变、缺失落或下调，miR-34a也相应下调。因此miR-34a是最有希望用于治疗癌症的miRNA药物之一。
药物MRX34是一种合成的双链miR-34a仿照物，包裹在脂质体纳米颗粒中。MRX34的i期临床试验(ClinicalTrials虽然由于严重的免疫介导的不良事宜被终止，但供应了主要的履历教训。外源性miRNA仿照物须要进一步发展和改进，以避免对人类的毒性。肿瘤靶向递送系统可以降落miRNA药物的脱靶毒性。如果能够改进合成的miRNA仿照物和递送系统，miR-34a仍旧是miRNA癌症治疗的一个有希望的靶点。
miRNA-16
miR-16和miR-15是最早创造的导致癌症的两种miRNA，其位于染色体13q14.3上，该区域在癌症中常常被删除，比如CLL，套细胞淋巴瘤，前列腺癌，多发性骨髓瘤病例。研究显示，miR-16和miR-15抑制BCL2 mRNA的翻译和稳定性，抑制细胞凋亡。除BCL2外，还有许多基因都是miR-16和miR-15的靶点，揭示了部分miR-16和miR-15的肿瘤抑制浸染机制。
药物TargomiR是一种合成的miR-16双链仿照物，采取EGFR靶向EDV系统(NCT02369198)。只管该临床试验结果并不显著，并且涌现了轻微的不良事宜，但该结果为miRNA治疗的成功供应了线索。TargomiR临床试验的相对成功表明，载体系统对炎症毒性负有更大的任务。总的来说，这项试验的结果表明，miRNA治疗须要一种更具癌症特异性和安全性的递送系统。
miRNA 155
Mir-155是一种在大多数癌症中过表达的致癌miRNA，也与各种癌症的不良预后干系。miR-155的功能在其他疾病中也有宣布，包括病毒传染、免疫疾病、神经系统疾病、糖尿病和心血管疾病。miR-155的体内研究表明，miR-155在炎症性疾病中的关键浸染是由免疫细胞受损勾引的，包括B细胞、T细胞、肥大细胞、树突状细胞和巨噬细胞。miR-155抑制剂在体内导致致瘤性淋巴细胞的花费，这表明miR-155是治疗白血病和淋巴瘤的有希望的靶标miRNA。
药物MRG-106 (cobomarsen)是一种LNA润色的miR-155抑制剂。一项1期临床试验(NCT02580552)测试了MRG-106在CTCL、CLL、DLBCL和ATLL中的治疗效果，结果喜人。不幸的是，由于商业缘故原由，2期临床试验提前终止。由于MRG-106的2期临床试验的提前终止并非由于安全性或有效性问题，因此该药物仍可能在进一步的试验中进行测试，并可能在未来的临床运用中有希望。
miRNA-193a-3p
miR-193家族被认为是凋亡路子的潜在调节剂，miR-193家族过表达通过间接激活caspase-3和caspase-787勾引细胞凋亡。也有宣布称miR-193加速了间充质干细胞的增殖。只管如此，大多数证据表明miR-193家族成员，特殊是miR-193a-3p，在多种癌症中具有肿瘤抑制浸染，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、鳞状细胞癌、玄色素瘤、急性白血病、骨癌、胸膜间皮瘤和甲状腺癌。miR-193a-3p在不同癌症的组织中与临近的正常组织比较常常下调。
药物INT-1B3是脂质纳米颗粒miR-193a-3p仿照物。在原位小鼠模型中对INT-1B3的研究表明，INT-1B3可以安全有效地在体内递送到肿瘤中。在这些成功的临床前研究之后，INT-1B3目前正在进行1期临床试验，以确定各种实体癌患者的最大耐受剂量、安全性、药代动力学、药效学反应和抗肿瘤活性。
miRNA-10b
miR-10b是miR-10家族的一员。miR-10b作为乳腺癌肿瘤侵袭转移的关键调控因子受到了广泛关注。miR-10b被转录因子TWIST勾引的上皮-间质转化( EMT)转录激活，通过直接靶向和抑制HOXD10 mRNAs间接增加匆匆转移基因RHOC的表达。此外，HOXB1、HOXB3、NF1、KLF4和TIAM1等也被创造是miR-10b调控癌细胞侵袭、迁移和转移的靶点。在一些原发性癌症中，如胶质母细胞瘤、胰腺癌和食管癌，miR-10b上调，支持miR-10b的致癌浸染。另一方面，miR-10b在转移性乳腺癌、鼻咽转移癌细胞和1型神经纤维瘤病转移细胞中的上调表达也支持miR-10b在癌症转移中的关键浸染。
TTX-MC138是一种miR-10b抑制剂，目前处于临床前阶段，用于治疗转移性乳腺癌。在TTX-MC138药物开拓之前，另一种miR-10b抑制剂RGLS5579被开拓并用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)的临床前测试。虽然RGLS5579的临床试验尚未启动，但RGLS5579联合替莫唑胺(TMZ)安全且故意义地延长了GBM小鼠模型的生存期。TTX-MC138正在GBM、胰腺癌、SCLC和骨肉瘤中进行临床前试验。
结论与展望
许多miRNA在险些所有类型的癌症和许多其他人类疾病中被鉴定并表征为致癌或肿瘤抑制miRNA。miRNA干系研究已经在大多数类型的癌症中创造了癌症特异性miRNA，描述了miRNA作为诊断标记物的潜力，揭示了癌症特异性miRNA与临床结果(包括预后、生存和耐药)的密切关联。因此，miRNA在诊断中的运用的临床试验已经开始。癌症特异性和循环miRNA是有吸引力的诊断标志物。除诊断性miRNA外，可用于预测药物疗效和患者预后的miRNA将大大有助于癌症精准医学的进步。
只管miRNA癌症治疗的首次人体临床试验失落败，但一些改进miRNA药物策略的临床试验，如合成RNA分子和前辈的递送技能，仍在进行中。由于miRNA的多效性，靶向miRNA可能具有寻衅性，并可能导存问想不到的副浸染。然而，癌症不是由单一基因突变或表不雅观遗传改变引起的单一疾病。miRNA独特的多效性使其成为一种有吸引力的治疗类型。
miRNA治疗仍旧存在一些寻衅，如毒性、不良反应和高剂量时的低疗效，这些问题须要办理。然而，生归天学和生物工程技能的进步使得办理miRNA治疗中的障碍成为可能。最近的临床前和临床试验表明，用于miRNA仿照物和反义miRNA抑制剂的新型合成RNA寡聚物具有更高的安全性、有效性和特异性。此外，新的有出息的递送系统已经被开拓和运用于有效和精确的递送miRNA药物。鉴于miRNA治疗的干系进展，随着前辈的合成RNA技能和癌症特异性递送系统的运用，miRNA治疗可能会成为下一代癌症治疗的紧张方法。
来源：小桔灯网
作者：动力彩虹
