专家论坛｜周伟平：肝细胞癌降期转化的治疗策略_肝癌_患者

1 中晚期肝癌的降期治疗

由于肝癌恶性程度高、起病隐匿，确诊时每每已是中晚期，因此对中晚期肝癌进行降期治疗是转化治疗的主要内容，也是提高肝癌切除率的主要方向。
肝癌目前存在多种临床分期，在我国临床实践中运用最为广泛的是巴塞罗那分期（BCLC）［2］和中国分期［3］。
两种分期标准存在着一定差异，但是紧张的分期指标基本相同，如全身情形、肝外转移、脉管癌栓（紧张为门静脉癌栓）、肿瘤数目、肝功能情形。
肝癌降期治疗的意义紧张通过完备掌握转移灶从而让肿瘤得到根治性切除机会，且在降期治疗过程中依据肿瘤对治疗的反应筛选得当的转化夹帐术工具。
由于肝移植标准严格，降期治疗在肝移植中较早开展，降期的成功率（11%~66%）紧张取决于入组患者特色，无肝外转移、无门静脉癌栓、单个肿瘤直径小于10 cm、肿瘤直径总和小于12 cm的肝癌实现降期成功的比例更高，且降期成功后肝移植的预后靠近于符合标准的一期肝移植［4］。
有回顾性研究［5］表明降期后行肝切除及肝移植的总体生存率相称，降期手术切除的标准及效果能否参照降期后肝移植仍需更多的证据。
在此，笔者紧张磋商以肝脏切除为导向的肝癌降期治疗。

1.1 经肝动脉化疗栓塞术（TACE）

TACE充分利用了肝癌紧张受肝动脉滋养的特点，通过经肝动脉注入碘化油+明胶海绵、微球等栓塞剂以及顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物导致肝癌组织坏去世，目前已经广泛用于中晚期肝癌的治疗。
不少研究表明对付可切除的伶仃性大肝癌，术前TACE并不能改进患者的预后，但是TACE在肝癌降期治疗中也表现出较好的疗效，已经成为中晚期肝癌转化治疗的基本方案。
Zhang等［6］系统性回顾了831例行TACE治疗的中晚期肝癌，个中82例患者成功实现了肿瘤降期，比较于连续非手术治疗，降期夹帐术治疗能够延长中位生存期约18个月，2、4、5年的总生存率均显著延长，但是对付肿瘤进展的患者，挽救性的手术并不能改进预后。
此外，该研究创造对TACE治疗的应答是影响肝癌术后预后的独立成分，表明TACE不仅可作为降期治疗的手段，也可作为履行降期手术患者的筛选方法。
Jiang等［7］对156例经由TACE成功降期的肝癌患者行包括射频溶解、肝切除、肝移植等根治性治疗，结果显示患者1、3、5年的总体生存率显著提高，即降期后的根治性治疗能够让中晚期肝癌患者获益。
Lei等［8］对242例BCLC-B期患者术提高行1~7次TACE，个中141例患者得到部分缓解（104例）或者完备缓解（37例），比较肿瘤稳定或者进展的101例患者，对TACE治疗应答的患者术后无瘤生存率和总体生存率均占明显上风。
Lee等［9］对103例肝功能良好的晚期肝癌患者进行多次TACE治疗，分别于第3次和第6次后进行评估，创造肿瘤对TACE的应答及疾病掌握率随着TACE次数增多而降落（36.3%、81.4%；26.4%、47.2%），个中12例患者于肿瘤成功降期后行肝切除术，术后中位生存期高达（37±6.6）个月；对全部患者预后进行多成分剖析，创造降期成功是影响晚期肝癌患者行TACE术后预后的唯一风险成分。
Affonso等［10］对61例超过米兰标准肝癌患者均进行术前载药微球栓塞的TACE，个中21例患者成功降期后行肝移植治疗，与符合米兰标准的肝癌患者比较，移植术后总体生存率（73.5% vs 72.3%）和无瘤生存率（62.1% vs 74.8%）均相称，表明载药微球栓塞的TACE同样可用于根治术前的降期治疗。
此外，Allard等［11］创造肝切除或肝移植术前行TACE患者涌现病理学肿瘤完备坏去世与肿瘤的大小、数目和术前AFP水平干系，中晚期肝癌TACE术后肿瘤完备坏去世的比例相对较低（1.7%~6.6%），故TACE作为降期治疗的手段，纵然涌现影像学上肿瘤明显坏去世，仍须要行序贯手术治疗，而对付影像学完备坏去世的病灶，在不增加手术风险的条件下，仍需手术切除后完善病理诊断，以辅导后续的赞助治疗。
TACE作为转化治疗的主要手段，能够让部分患者成功降期从而得到根治性手术的机会，极大地改进中晚期肝癌的预后，但是仍有一些问题如适应证的选择、术前TACE的次数等须要更多的循证医学证据进行明确。

1.2 经肝动脉放疗性栓塞（TARE）

TARE通过往肝动脉内注射放射颗粒从而实现阻断肿瘤动脉供血，同时给与肿瘤内部放射线照射，对肿瘤起到双重杀伤浸染，紧张的栓塞剂为钇-90。
Kulik等［12］宣布了150例肝癌患者行钇-90栓塞放疗，个中34例中晚期肿瘤成功降期，揭示TARE在中晚期肝癌降期治疗中的主要代价。
Iarrairaegui等［13］对利用钇-90栓塞放疗成功降期后的T3期肝癌患者采纳了肝切除或肝移植的根治性手术，术后总生存期超过41.5个月，达到了根治性治疗的目的。
Labgaa等［14］对319例不能手术切除的肝癌履行了TARE，个中32例患者降期成功后行根治性手术，包括肝移植（22例）和肝切除（10例），术后中位生存期超过41.5个月，进一步提示TARE在不可切除肿瘤降期治疗中的可行性。
Lewandowski等［15］分别对两组数量相等的中晚期肝癌患者行TACE和TARE（各43例），创造肿瘤对TARE的应答率高于TACE（61% vs 37%），TARE组降期成功率也明显占上风（58% vs 31%）。
此外，该研究提出由于放疗对肿瘤细胞杀伤浸染的滞后性，TARE后3~6个月肿瘤坏去世范围仍会增加，因此，TARE月内不须要重复运用，这也是其相对TACE的主要上风之一。

1.3 体外放射治疗

体外放射治疗在肝癌治疗中的浸染逐渐被重视，可运用的技能包括：三维适形放射治疗、立体定向放射治疗和调强放射治疗。
影像勾引的放疗技能可最大程度地针对癌栓及附近的肝癌组织进行，避免周围正常肝组织损伤。
由于立体定位技能的提高，肝癌的放疗效果也明显提高，成为肝癌转化治疗的主要手段［16］。
由于放射治疗对癌栓的掌握效果优于TACE，其紧张针对肝癌伴门静脉癌栓、下腔静脉癌栓的晚期肝癌的降期治疗。
Chong等［17］对伴有门静脉癌栓的肝癌进行同时局部放化疗，26.5%（26/98）的患者得到了根治性手术机会，且5年无瘤生存率显著高于初诊直接手术组（62个月 vs 15个月），术前放化疗的影像学应答是选择手术患者的主要依据，影像学上显示肿瘤缓解预示着预后较好。
值得把稳的是，确诊门静脉癌栓时即行肝切除的18例患者，其5年无疾病进展率与局部放化疗无明显差异，进一步解释伴有门静脉癌栓的患者，放疗后再手术能达到肿瘤的根治。
Li等［18］对45例伴门静脉主干癌栓的患者行三维定向放疗，4周后影像学评估创造12例患者癌栓显著缩小，比较一期手术者，术前针对癌栓组织行放射治疗能够显著降落肝切除术后的复发率和去世亡率。
Wei等［19］在一项多中央随机对照研究中纳入伴有Ⅱ型以内门静脉癌栓的肝癌患者164例，个中82例行短程三维定向放疗4周后行肝切除术，与初诊时直接手术组比较，6、12、18、24个月的无瘤生存率和总体生存率均明显提高。
以上两项对照研究证明了术前新赞助放疗可提高伴门静脉癌栓患者的预后，提示放疗在肝癌伴门静脉癌栓患者的降期治疗中可能有主要的潜力，值得连续探索。
但是，笔者认为纵然脉管癌栓消逝或者无活性，仍争取将初诊时累及的脉管切除，并进行标本标记送病理检讨，以辅导术后病情监测和赞助治疗。

1.4 系统治疗

在美国肝病学会及欧洲肝病学会指南中，索拉非尼为晚期肝癌的一线治疗。
Yoshimoto等［20］宣布了2例运用索拉非尼降期成功的患者得到了根治性切除的机会，术后生存期显著高于未成功降期的患者。
此外，一项临床Ⅱ期研究证明索拉非尼联合肝脏局部化疗可有效掌握进展期肿瘤，且可得到14.3%（5/35）的降期率［21］。
而乐伐替尼作为新一代的多激酶抑制剂，展现出不劣于索拉非尼的疗效，尤其在东亚人群中疗效显著［22］。
肝癌的全身化疗也可能在转化治疗中起到一定的浸染。
Zaanan等［23］对240例进展期肝癌行GEMOX化疗方案（吉西他滨联合奥沙利铂），个中8.5%的患者成功降期后行根治性治疗。
Lau团队［24-25］宣布了285例初始不能切除中晚期肝癌的患者经由PIAF化疗（顺铂、滋扰素、阿霉素和氟尿嘧啶）或者钇-90栓塞放疗后，49例患者得到了降期手术的机会，且术后5年生存率高达57%，尤其值得把稳的是，个中8例有肝外转移的患者实现了降期手术，并且术后5年生存率亦高于40%。
然而PLAF化疗方案副浸染较大，因此Kaseb等［26］提出比较于传统高剂量方案，低剂量的化疗能够增加患者耐受化疗的次数，显著提高肿瘤的药物应答反应和降期手术切除比例。
上述肝癌降期治疗的方法及效果总结详见表1。

2 剩余肝体积不敷

解剖性肝切除因能够更好地担保肿瘤切缘以及切除相应的门静脉引流区域，逐渐被肝胆外科年夜夫所接管。
对付巨大肿瘤或者附近肝内主要管道的小肿瘤，仍需以切缘＞1 cm为目标，必要时切除肿瘤附近血管及引流区域的肝脏组织，因此履行解剖性肝切除常需切除大块正常肝本色，由此也带来术后肝功能衰竭的风险。
安全的肝切除范围一样平常为肝切除后至少保留1根肝静脉且剩余肝体积＞40%标准肝体积（伴有肝硬化）或者＞30%标准肝体积（不伴有肝硬化）。
对付术前方案证明剩余肝脏体积不敷者，可通过门静脉栓塞（PVE）或联合肝脏隔断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）等方法刺激剩余肝脏快速增生从而得到根治性肝切除的机会。
对付此类患者，虽然并未改变肿瘤的分期，但是将不能切除的肝癌转变为可切除或者将姑息性切除转化为根治性切除，降落围手术期去世亡率并提高患者远期生存率，与降期治疗策略契合，也属于转化治疗的范畴。

2.1 联合肝脏隔断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）

ALPPS包含两个手术步骤：第一步是结扎肿瘤侧肝脏门静脉分支并在原位将肝脏进行分隔，空想情形下该当显露肝后下腔静脉前壁；第二步为彻底切除肿瘤侧肝脏。
ALPPS通过阻断患侧肝脏的门静脉主干及健侧肝脏来源的交通支，使健侧肝脏得到足够的门静脉血流和营养物质，在1~2周韶光内剩余肝脏体积可增至40%~160%。
ALPPS最初用于肠癌肝转移的患者，近年来逐渐用于肝癌，紧张适应于全身情形可、肝功能Child-Pugh A级、剩余肝体积不敷、估量可根治切除的肝癌患者［27］。
而对付存在无法切除的肝内或肝外转移、严重肝硬化伴门静脉高压、食管胃底静脉曲张、高龄或全身情形差等患者应禁忌或者谨慎利用。
研究［28-29］显示，ALPPS术后剩余肝体积的增生速率远快于门静脉栓塞组，两次手术间隔约为2周，在此期间患者病情进展较少，超过90%以上的患者可接管二期根治性肝切除术。
Wang等［30］稽核了45例一期无法切除的肝癌患者，包括单发肿瘤17例（最大直径22 cm），多发肿瘤18例（直径之和最大为31 cm），个中41例患者（91%）在中位间隔韶光为12 d时完成了二期肝切除术。
治疗效果总体令人满意，1、3年无瘤生存率和总生存率分别为47.6%、43.9%和64.2%、60.2%，显著优于TACE并基本与一期手术的肝癌患者相称。
Peng等［31］利用方向性评分证明ALPPS术后患者的总生存率远高于TACE组［（27.4±3.8）个月 vs （13.5±1.2）个月］，与一期能切除的肝癌患者相似［（31.8±2.6）个月］。
ALPPS的90 d病去世率高达9%，引起去世亡的紧张缘故原由即肝功能衰竭。
Nadalin等［32］综合了近年来多篇干系文献宣布的数据，认为残余肝体积/全肝体历年夜于30%或者残余肝体积/体重频年夜于0.5时履行二期手术是安全的，但是以往的数据更多来源于转移性肝癌，原发性肝癌患者中履行ALPPS的手术机遇选择能否参照此标准仍需进一步证明。
Xiang等［33］以及Chia等［34］指出肝纤维化程度与肝脏增生速率呈负干系，术前评估肝纤维化程度可能对ALPPS的适应证选择具有主要代价，且剩余肝脏体积仍是目前评价二期肝切除手术机遇的最佳参考指标。
Truant等［35］创造在ALPPS一期术后肝功能储备的提高滞后于肝脏体积的增生，提示早期的肝脏增生可能为不成熟的肝细胞或者原有肝细胞的水肿，肝细胞的功能储备应作为二期手术机遇选择的考虑成分之一。
目前，依然须要更多的循证医学依据，结合肝脏三维体积和功能学测定从而确定个性化的手术履行机遇和标准，减少围手术期肝衰竭的发生率。
此外，患者短期内须要接管两次手术，约50%患者术后会涌现紧张并发症（≥Grade Ⅲa），因此对ALPPS进行微创化改良，包括全腹腔镜手术操作以及射频溶解隔断肝脏等有助于ALPPS适应证的扩大。
Melandro等［36］宣布微创化的ALPPS无一例围手术期去世亡，且住院韶光相对缩短，但仍须要更多研究证明其安全性和有效性。

2.2 选择性PVE

PVE最早由Makcuchi等率先宣布用于肝门部胆管癌的治疗，紧张的栓塞剂包括无水乙醇、明胶海绵、钢圈、NBCA胶水、微球等。
Chan等［28］比拟了PVE后二期手术与ALPPS对肝脏增生及肿瘤切除后预后的影响，虽然ALPPS的肿瘤切除率远高于PVE（97.8% vs 67.7%），但是两组之间5年总体生存率的差异没有显著性（46.8% vs 64.1%），证明了PVE在转化治疗中的代价。
Siriwardana等［37］创造术前PVE使剩余肝体积从23%增加至34%，从而增加了肿瘤的切缘以及术后肝功能储备，可显著提高1、3、5年的无瘤生存期。
对付肝内伶仃性大肿瘤，术前行TACE能否让患者获益仍有争议，但由于PVE后肝切除术的间隔韶光相对较长，联合运用TACE不仅可掌握肿瘤进展，也可通过阻断患侧肝动脉血流进一步促进剩余肝体积增生。
Yoo等［38］对135例拟行大块肝切除的肝癌患者分别履行TACE+PVE（71例）和PVE（64例），无严重肝功能不全并发症发生。
联合TACE不仅能使剩余肝脏体积增生加快，同时也提高了总体生存率。
Tustumi等［39］对1284例二期手术的患者进行剖析创造，相较于PVE，TACE联合PVE能显著提高二期手术切除率（90% vs 75%），与ALPPS切除率相称，且术后肝衰竭的发生率低于ALPPS。
考虑对患者更小的创伤，纯挚利用PVE或者联合TACE是ALPPS的一种主要替代手段。
肝脏再生速率受栓塞材料、栓塞程度影响，采取NBCA胶和微球进行门静脉栓塞效果优于传统的明胶海绵+钢圈栓塞，因其可以栓塞末梢门静脉，故栓塞更彻底，能快速促进剩余肝体积增生。
Peng等［40］将门静脉末梢栓塞所致肝脏隔离作为ALPPS手术的进化形式，认为兼具了ALPPS的肝脏快速增生和PVE的微创效应。
本中央的数据表明采取NBCA胶栓塞门静脉及末梢分支的二期肝切除率提高至84%旁边，均匀等待韶光也缩短至2~3周（未揭橥数据），乃至可不须要联合TACE，具有巨大的运用潜能。

2.3经肝动脉放疗性栓塞（TARE）TARE不仅可作为肿瘤治疗手段导致肿瘤坏去世从而实现肿瘤降期，同时也可导致肿瘤侧肝脏萎缩从而促进健侧肝脏增生。
虽然钇-90放疗栓塞对促进肝脏增生的效果不如PVE（61.5% vs 29.0%），二期手术间隔韶光也更长（33 d vs 46 d），但TARE诱发的肝脏代偿增生以及肝脏肿瘤掌握仍可达到二期肝切除的目的［41］。
Gabr等［42］对31例肝癌患者术前行TARE，在长约2.9个月手术间隔韶光内，健侧肝脏增生率达到23.3%，肿瘤的疾病掌握率达到100%，31例肝癌患者均完成肝切除术。
由此可见，在肝脏增生期间对肿瘤的有效掌握是TARE作为转化治疗的主要上风。
目前，钇-90栓塞放疗多用于肝移植前的降期或者桥接治疗，而在肝切除术前因剩余肝体积不敷情形下的转化治疗运用仍较少。
随着研究的不断深入，相信其可作为肝癌陵犯患侧门静脉等情形的患者行转化治疗的备选方案。
对促进肝脏再生的方法及效果予以归纳，详见表2。

3 展望

综上，肝癌的转化治疗逐步被认可并成为中晚期肝癌以及无法切除肝癌的主要治疗目标，但是目前干系数据仍短缺，须要更多高等别的临床证据，以期形成规范化的履行标准。
包括肝脏外科、参与科、放疗科、肝内科、肿瘤科、放射影像科等所组成的多学科诊疗模式是肝癌转化治疗的可行办法。
对中晚期肝癌患者进行多学科诊疗模式谈论，可准确判断转化治疗夹帐术的机遇，订定个性化的治疗目标，给与患者最合理的治疗方案和检讨手段，从而提高转化治疗夹帐术切除的成功率。
近年来，随着肿瘤免疫逃逸机制的研究进展，免疫治疗包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂的发展和运用，目前单用免疫治疗的有效率与靶向治疗相称（15%~30%），二者联合运用对肿瘤的掌握率有望得到明显增高［43］。
但是目前免疫疗法在降期治疗中鲜有宣布，需进一步探究。
此外，多种治疗手段的联合，如TACE联合靶向治疗、TACE联合放疗、TACE联合免疫治疗、放疗联合靶向治疗等，乃至多维度治疗办法的联合是目前肝癌转化治疗的方向，将会使肝癌的治疗效果实现打破。

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引证本文：袁声贤, 周伟平. 肝细胞癌降期转化的治疗策略[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(2): 252-257.

本文编辑：葛俊"大众号编辑：邢翔宇