本日，加拿大玛格丽特公主癌症中央Trevor J. Pugh和Lillian L. Siu领衔的研究团队，在《自然·癌症》上揭橥主要研究成果[1]，或许能帮助年夜夫更准确地探求从免疫治疗中获益的癌症患者。
他们创造，在接管免疫治疗的过程中，肿瘤开释到血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平的变革，可以预测患者对免疫治疗的反应[1]。
详细来说，在接管3个疗程及以上的抗PD-1抗体治疗后，如果患者的ctDNA水平低落，则意味着免疫治疗疗效好，患者能存活的韶光更长；尤其值得一提的是，那些在接管免疫治疗之后检测不到ctDNA的存在的患者，他们的获益最大，生存韶光最长[1]。
此外，他们还创造，通过检测ctDNA的变革要比放射学方法能提前数月得知患者对免疫治疗的反应[1]。
论文截图
对付晚期癌症患者而言，准确地判断他们能否从免疫治疗中获益非常主要，一方面由于免疫治疗有一定的毒副浸染，另一方面免疫治疗价格不菲。早期确定患者对免疫治疗的反应，就能让不能获益的患者免于承受毒副浸染和高昂的治疗用度。
实际上科学家也找到了不少预测免疫治疗疗效的生物标志物[2]，只不过这些标志物的预测能力都太一样平常，实在是不敷以准确地找出能从免疫治疗中获益的患者。
Pugh和Siu领导的研究团队想改变这一现状，他们打算以外周血中的ctDNA为切入点，由于已经有些处于事理验证阶段的研究表明，ctDNA与患者的反应和疗效有干系性[3-4]。
总体看来ctDNA是有预测患者对免疫治疗反应的潜力的，但是临床上还短缺证据。
因此，Pugh和Siu团队发起了一个名为INSPIRE的前瞻性2期临床研究（ NCT02644369），以评估ctDNA检测在预测抗PD-1抗体治疗效果方面的能力。
INSPIRE研究包括五个平行行列步队：头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、三阴性乳腺癌（TNBC）、高等别浆液性卵巢癌（HGSOC）、恶性玄色素瘤（MM）和稠浊实体瘤（MST）。
一共有106名患者入组，所有患者都接管抗PD-1抗体pembrolizumab的治疗，治疗周期在1-35之间，中位治疗周期是3。个中94名（89%）患者有足够的肿瘤组织进行外显子组测序，外显子组测序是为了理解患者肿瘤中存在的体细胞突变，以便确定ctDNA检测的基因突变。
研究职员基于每个患者肿瘤组织中的体细胞突变情形，分别定制个性化的ctDNA突变检测目标，每个患者须要检测的ctDNA突变都不超过16个[8]。
在确定每个患者的检测目标之后，研究职员就剖析了在患者治疗过程中采集的血样。末了除了两名患者的血浆中没有检测到指定的ctDNA突变之外，别的92名患者都确定了基线ctDNA水平（研究职员把它称为ctDNAB）。
从基线ctDNA水平来看，如果患者的基线ctDNA低于中位基线ctDNA的话，这些患者的总生存率（OS）更好（aHR：0.49），无进展生存率（PFS）也更好（aHR：0.54）。而且基线ctDNA水平低患者群体的临床获益率（CBR）和客不雅观缓解率（ORR）也相对更好。
基线ctDNA高低与OS、PFS的干系性
接下来Pugh和Siu团队思考的问题是，治疗早期ctDNA水平的变革是否可以预测免疫治疗的获益情形。
为了回答这个问题，研究职员又剖析患者在接管至少3个周期pembrolizumab治疗后的ctDNA水平（ctDNAC3），只有73名患者有这个数据。
在这73名患者中，有33名患者的ctDNA水平较基线涌现低落，个中14人病情达到客不雅观缓解；而在40名ctDNA水平较基线涌现上升的患者中，只有1人涌现客不雅观缓解（OR：28.74）。
患者的基本情形汇总（赤色小点是低落，蓝色小点是上升）
而且，治疗3周后的ctDNA水平较基线低落也与更高的CBR，更好的OS和PFS有关。
ctDNA的动态变革与OS和PFS之间的关系
在随后的研究中，研究职员还创造，治疗后ctDNA水平低落作为一个预测标志物，独立于肿瘤突变包袱（TMB）和PD-L1表达水平。此外，如果在治疗第三个周期将ctDNA水平的变革与实体瘤的疗效评价标准（RECIST）结合时利用的话，患者的风险分组更准确，预测的OS也更准。
RECIST与ctDNA动态变革联合给患者做风险分组
在研究的末了，Pugh和Siu团队更细致地评估了具有不同ctDNA动态特色的患者的临床结果。
他们创造，如果在监测期间ctDNA水平比基线有所上升，无论上升多少，都与大多数患者的疾病快速进展和生存期差（中位OS为13.7个月）干系；如果监测期间ctDNA水平低于基线，但仍可检测到的话，患者对免疫治疗的反应表现不一，生存期稍长（中位OS为23.8个月）。
最让研究职员感到吃惊的是，如果ctDNA在治疗过程中被打消，也便是溘然检测不到ctDNA了，那么这些患者的临床预后非常好，在中位随访韶光长达25.4个月的韶光里，患者的OS达到100%。
ctDNA的变革程度与OS的关系
此外，研究职员还创造，在治疗期间同时涌现放射学反应和ctDNA打消的患者身上，ctDNA打消的涌现先于放射学的变革。这也表明，与放射学手段比较，监测ctDNA水平的动态变革在预测免疫治疗效果上可能更有上风。
ctDNA肃清与放射学方法的比较
基于以上研究数据，Pugh和Siu认为：利用定制化的检测方法进行连续ctDNA剖析，可以作为免疫检讨点抑制剂疗效预测的一种值得推广的监测策略。
此外，本研究的结果还显示，ctDNA水平在早期上升与较高的进展率干系。在ctDNA不断增加的情形下，患者对免疫检讨点抑制剂的客不雅观反应可能是极其罕见的。
如果将早期ctDNA动力学特色与实体瘤的疗效评价标准（RECIST）联合利用，或容许用于识别那些ORR为0%，不太可能从免疫检讨点抑制剂单药持续治疗中获益的患者。
当然，以上研究成果在投入临床利用之前，还须要进行干预性研究。不过，由于这种方法不仅须要做肿瘤组织的外显子组测序，还须要连续多次ctDNA检测，价格一定不菲，希望测序价格能进一步低落，以惠及更多患者。
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参考文献：
[1].https://www.nature.com/articles/s43018-020-0096-5
[2].Jenkins R W, Thummalapalli R, Carter J, et al. Molecular and genomic determinants of response to immune checkpoint inhibition in cancer[J]. Annual Review of Medicine, 2018, 69: 333-347.
[3].Lee J H, Long G V, Menzies A M, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti–programmed cell death 1 antibodies[J]. JAMA oncology, 2018, 4(5): 717-721.
[4].Lee J H, Long G V, Boyd S, et al. Circulating tumour DNA predicts response to anti-PD1 antibodies in metastatic melanoma[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(5): 1130-1136.
[5].Goldberg S B, Narayan A, Kole A J, et al. Early assessment of lung cancer immunotherapy response via circulating tumor DNA[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(8): 1872-1880.
[6].Anagnostou V, Forde P M, White J R, et al. Dynamics of tumor and immune responses during immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer[J]. Cancer research, 2019, 79(6): 1214-1225.
[7].Cabel L, Proudhon C, Romano E, et al. Clinical potential of circulating tumour DNA in patients receiving anticancer immunotherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(10): 639-650.
[8].Coombes R C, Page K, Salari R, et al. Personalized detection of circulating tumor DNA antedates breast cancer metastatic recurrence[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(14): 4255-4263.
本文作者 | BioTalker
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