上海交通大学生物医学工程学院特聘教授，国际互助互换处副处长
众所周知，药物在上市前的临床试验过程中，按传统紧张依赖动物模型完成大量的毒性、动力学及药效评价。由于动物模型存在种属差异性、伦理问题及冗长的实验周期等问题，建立一种快速、高通量、自动化以及规避种属差异的新型药物筛选平台已经成为目前环球药物研发的燃眉之急。
比来，人们已经逐渐意识到了微流控器官芯片，尤其是整合多个器官的模拟人体代谢路子的微流控多器官芯片，能够补充动物实验对付医学研究的代价：从根本生物学研究到药物开拓和测试，微流控多器官芯片通过仿照人体微环境，结合细胞培养技能培养康健或患病的人体细胞或组织来补充动物实验，验证药效和毒性，从而缩短临床试验的漫长周期。
什么是微流控芯片呢？微流控芯片是一种以在微米尺度空间对流体进行操控为紧张特色的科学技能，是科学和工程领域最酷的技能之一，它在生物、化学工程和医学检测领域的最前沿技能发展中发挥着重要浸染。
目前，主流形式的微流控芯片是指把化学和生物等领域中涉及的样品制备、反应、分离、检测、细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米乃至更小的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿全体系统，用以实现常规化学、生物、材料、光学平分歧实验室的各种功能的一种技能。
2017年，科技部将微流控芯片定位为一种“颠覆性技能”，而微流控芯片中的主要分支——器官芯片——则被天下经济论坛评为2016年天下“十大新兴技能”之一。
由于具有本钱更低、性能更好、资源占用更少和安全性更强的上风，微流控芯片在日常生活中的运用非常广泛：在微电子领域，手机和电脑中有非常多眇小的芯片；在机器系统领域，不管是电动汽车还是油车，里边都有非常多的芯片；在生归天学领域，化学检测以及化学物质的传感均须要芯片；在医学领域，如人造植入式耳蜗、心脏起搏器等都有非常多的芯片。
芯片的微型化不仅带来了更安全和更环保的好处，还引领了集成化和系统化的工业革命。在这场工业革命中，我们不可避免地要提到其核心技能，我们把它叫作光刻蚀工艺，或者叫作光刻技能。光刻技能是一种用于眇小尺度刻蚀的主要工艺。
下文先容了微流控芯片的加工与制备，上风和寻衅，以及微流控芯片在现实生活和事情中的运用。
我们为什么一定要鼓励把芯片做到更小，做到更微型，做到更集成呢？这是由于微型化的芯片有很多上风，包括本钱更低、性能更好、更节约、更安全以及更环保等。在这样的背景下，微纳加工学科（micromachining）应运而生，即利用类似集成电路和打算机芯片的工艺，将大型芯片逐渐变小，这个学科所用到的一些底层的技能和事理与集成电路和打算机的芯片是非常相似的，都是把大型芯片逐渐变小的一种工艺。在这个工艺背后形成的各种各样的物理、化学、材料、生物等方面的知识统筹在一块儿，形成了一个新的交叉学科，我们把它叫作微纳加工学科。在微纳加工学科的勾引下，在同样的单位面积或者单位空间上，能够高密度集成更多的芯片，使它的系统变得更智能、更集成、更具功能，这可能会引领下一代工业革命，即集成化和系统化的新工业革命。在系统集成的过程中产生了一个新的名词，即微机电系统（MEMS），或者叫微机器、微系统。便是在一个非常小的空间上能高密度地集成很多的芯片，使其具有一定的电学性能和机器性，从而变成一个具有繁芜功能的系统。MEMS是一门综合学科，学科交叉征象极其明显，紧张涉及微加工技能、机器学/固体声波理论、热流理论、电子学、生物学等等。MEMS器件的特色长度从1毫米到1微米（头发的直径大约是50微米）。体积如此小且功能高度集成的装置是如何制造出来的呢？MEMS的制造广泛借鉴了集成电路中的光刻、刻蚀以及镀膜等工艺。光刻是全体微加工工艺中技能难度最大，也是最为关键的技能步骤。光刻技能是一种利用光进行眇小尺度刻蚀的工艺。它涉及光敏感材料、掩模板和曝光系统。光刻胶是一种光敏感材料，经曝光后可以被刻蚀，因此也称为光致抗蚀剂，受到光照后特性会发生改变，是微电子技能中微细图形加工的关键材料之一，紧张运用于电子工业和印刷工业。光刻胶有正胶和负胶之分：正胶经由曝光后，受到光照的部分变得随意马虎溶解，经由显影后被溶解，只留下未受光照的部分形成图形；而负胶却正好相反，经由曝光后，受到光照的部分会变得不易溶解，经由显影后留下光照部分形成图形。掩模板上有图案，通过光透过后将图案转移到光刻胶上。曝光系统用于供应各种光强和波长的光。光刻工艺是较难占领的技能之一，包括光刻胶工艺、掩模板加工工艺和曝光系统工艺。光刻工艺催生了一个大家常常听到观点——摩尔定律。摩尔定律是由英特尔创始人之一戈登·摩尔（Gordon Moore）提出来的。其内容为：当价格不变时，集成电路上可容纳的元器件的数目，约每隔18～24个月便会增加一倍，性能也将提升一倍。换言之，每一美元所能买到的电脑性能，将每隔18～24个月翻一倍以上。这一定律揭示了信息技能进步的速率。只管这种趋势已经持续超过半个世纪，摩尔定律仍被认为是不雅观测或推测，而不是一个物理或自然法。摩尔定律表明了集成系统越来越小，性能越来越高的趋势。MEMS则可以通过光刻技能实现性能提升。如前所述，微芯片在许多领域有主要运用，如人工授精技能、微型齿轮加工技能等。那么我们可能要问，芯片变小能做什么？下面便是几个范例的MEMS运用。
1）微镊子：这是一个MEMS领域的经典运用，可以用于精确操作细胞，提高细胞活性。在现实生活中，我们可以通过人工授精技能来提高精子活性，提高赞助生殖过程的准确率和成功率。
2）微齿轮：微型齿轮加工技能使得机器部件更小、更轻便，从而降落能耗。
3）微机器人：微机器人驱动技能通过电压掌握材料形状的变革，眇小移动机器人，实现机器人爬行和驱动，这些技能的运用与创新为干系领域作出了主要贡献。
4）微针：通过微针技能，可以制作细针密布的微针创可贴，避免粗针注射的痛楚。此外，微针也可以作为传感器，实时监测身体性能指标，供应补水和安歇的提示，微针系统在治疗和检测方面具有广泛的运用前景。
5）仿生传感器：通过仿造蒲公英的系统，在检测大气物质和进行胃肠镜检讨方面具有很大的上风。这个小系统可以实现无线传输旗子暗记和拍照，使人类作业更加方便和安全。
从大到小的尺度变革带来了集成性能、本钱和加工韶光的上风，同时还可以使系统更便携，功耗变得更小，并知足批量生产哀求。但在芯片从大到小的加工过程中会面临多种技能寻衅，包括材料光学、机器力学、化学、流体学、温度掌握、电学和磁学等方面的一系列的不同。这种物理、化学、生物性子的不同，只是我们的直觉，不能够直接照搬到这个眇小的天下中。这里我们着重谈论在机器力学、生物学、物理学和流体学这四个方面，从大到小过程当中会发生一些什么样的改变。当天下坍塌到原来的1/10时，两个物体之间的吸引力是如何变革的？通过剖析万有引力定律和尺寸效应的关系，可以得出结论：吸引力会正比于尺寸效应的4次方。当尺寸缩小1/10，相互的吸引力会迅速变得不主要。昆虫可以举起比自己重十倍的物体，而人类却不能。这些征象都是由于尺寸效应引起的，解释尺寸效应非常主要。在芯片设计过程中，宏不雅观履历不适用于微不雅观尺度，须要从头积累。不同尺度的理化性子会改变，难以用宏不雅观直觉和知识进行设计。通过理解体积力、面力和线性力的变革规律，可以帮助设计师在微不雅观芯片中进行分离和设计。在眇小尺度上，面力成为主导力，而体积力的效应可以忽略。因此，设计师须要考虑储存效应和相对主要性的变革，以适应设计思路和理念。当天下坍塌到原来的1/10时，代谢速率是如何变革的？这涉及生物学中代谢速率与尺寸效应的关系。能量代谢率与热量丢失速率干系，而能量耗散与面积干系，因此代谢速率与尺寸效应的2次方干系，质量与尺寸效应的3次方干系。克莱伯定律（Klieber's Law）证明了生物体的代谢速率和质量呈正比。因此，代谢速率随着动物尺寸的增大而增加，随着尺寸的减小而降落。在物理学中，小物体受到表面张力的影响更大，而大物体则更随意马虎沉入水中。理解尺寸效应可以帮助我们理解水上漂征象和缩放的小人国天下。流体力学也这天常生活中主要的力学分支，涉及拍浮、翱翔等与流体干系的活动。雷诺数是流体力学中一个主要的物理量，它由液体的密度、速率、尺寸和黏滞系数组成。雷诺数大于4000的流体系统称为湍流系统，而小于2000的流体系统称为微不雅观流体或层面盛行。湍流系统会产生涡流，而微不雅观流体中的流体稠浊会变得困难。这样的一种从宏不雅观到微不雅观的流体力学的改变，会给我们带来什么样的好处呢？微流控芯片便是利用层流流体的性子，实现了精准的掌握和预测流体走向。通过微流控芯片进行药物组合的筛选实验，可以更方便、准确地进行药物效果评估，提高细胞利用效率，办理传统实验面临的麻烦和限定。微流控芯片便是利用了微不雅观流体特性集成的芯片系统，是微流控技能实现的紧张平台，也被称为生物芯片、芯片实验室。其装置特色紧张是容纳流体的有效构造（通道、反应室和其他某些功能部件）至少在一个维度上为微米级尺度。由于微米级的构造，流体在个中显示和产生了与宏不雅观尺度不同的分外性能，因此也发展出了独特的剖析性能：
其具有液体流动可控、花费试样和试剂极少、剖析速率成十上百倍地提高等特点，可以在几分钟乃至更短的韶光内进行上百个样品的同时剖析，并且可以在线实现样品的预处理及剖析全过程。
微流控技能是微流控芯片的关键技能，指在微米级微管中精确操纵微量流体的技能，能将样品反应、制备、分离、检测等生化实验的基本操作集成到很小的芯片上，具有高灵敏度、高集成、高通量、高效率等多种上风。从微流控芯片的剖析性能看，其未来的运用领域将十分广泛，并且仍在不断拓展之中，但目前的重点显然是在生物医学领域，可用于药物合成剖析、医疗体外诊断、仿生皮肤组织器官、单细胞剖析、核酸剖析、药物筛选递送等场景。除此之外，高通量药物合成与筛选、环境监测、食品卫生、刑事科学及国防等方面也会成为主要的运用领域。现仅就微流控芯片在生物医学领域的运用举三个例子来阐明微流控芯片的巨大潜力。微流控芯片可以实现药物的稠浊和稀释，形成浓度梯度。通过在芯片中放置病人自己的细胞，可以快速筛选出有效的药物组合。实验结果可以通过不雅观察细胞存活情形来判断，从而确定最佳的药物配比。这种组合药物的筛选方法具有主要意义，为肿瘤治疗供应了新的思路。微流控技能在筛查循环肿瘤细胞方面具有简便、精准的上风。通过微流系统中的牵引力和离心力浸染，不同类型的细胞可以分开，从而实现对循环肿瘤细胞的计数。微流控技能还可以仿照人体的循环系统，通过集身分歧类型的细胞，在人体芯片中研究器官功能和药物浸染。2010年，哈佛大学唐纳德·因格贝尔（Donald Ingber）等在《科学》（Science）杂志上揭橥的肺器官芯片是一种具有代表性的器官芯片。人体器官芯片可能让我们摆脱动物实验的伦理困扰。虽然目前器官芯片的有效性和功能在取代真实器官方面还存在寻衅，但国内外的学者正在努力。人体器官很繁芜，由多种细胞类型和三维构造组成，因此仿照真实器官是很大的难题。引入三维微流控系统和打印技能可能有助于办理这一问题。虽然现在还无法取代真实器官，但未来令人充满信心。
总的来说，微流控芯片是一种通过微流控技能实现对眇小体积流体精确操控的微型芯片。它具有体积小、本钱低、实验周期短、操作简便等特点，可广泛运用于生物医学、环境监测、食品安全等领域。比如，微流体芯片技能可以在繁芜系统中培养不同类型的细胞，形成多细胞群体，有望取代活体动物实验；通过体外仿照个性化的疾病模型，可以进行个体化的药物筛选等。随着技能的发展，微流控芯片将越来越多地运用于各个领域，并实现更高的集成化和智能化水平。然而不可否认的是，在将芯片运用于临床前，还须要战胜芯片加工中物理学、机器力学、流体学和生物学等方面寻衅。未来十年、二十年内，微流控芯片注定成为一种被深度家当化的科学技能，天下范围内微流控芯片的科学研究及家当竞争也将日趋激烈。
中国被认为是在微流控芯片领域研究水平较高的国家之一，但海内的微流控芯片家当仍处于起步阶段，仅有为数不多的微流控产品面世，远掉队于欧美等发达国家。只管如此，我们也欣喜地创造，近年来中国开始有越来越多的微流控技能专家、市场化专业人士，以及科研院校、企奇迹单位、投资机构关注并投身于微流控芯片家当化。我们有情由相信，微流控芯片在中国将成功家当化。
-本文根据笔者在上海市科学技能遍及志愿者协会主理的“海上科普讲坛”上的报告撰写而成，刊载在《天下科学》杂志2024年7月期“大家·科技前沿“栏目-
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