盘点ADC药物NSCLC治疗领域中的最新研究进展。
近年来，随着机制的创新和技能日益成熟，ADC药物发展迅猛，成为热点探索方向，并在肺癌领域展现出令人鼓舞的治疗前景。ADC药物将精准与强效完美结合在一起，通过发挥特异性靶向浸染、高效杀伤肿瘤细胞并且抗体部分可介导抗肿瘤免疫效应，精准摧毁肿瘤细胞。不久前结束的2024 ASCO年会中公布了多种ADC药物在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的最新成果，为NSCLC治疗领域供应了新的治疗思路。值此契机，医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院范云教授对ADC药物在NSCLC治疗领域中的研究进展进行盘点，并针对干系研究意义进行深入解读，为NSCLC治疗供应主要参考。ADC药物在NSCLC免疫/靶向耐药后的研究新进展
靶向治疗、免疫检讨点抑制剂治疗是目前晚期NSCLC患者的一线标准疗法[1]，但耐药问题仍旧不可避免。晚期NSCLC后线治疗多采取PD-1抑制剂或化疗进行治疗，但CheckMate-057、KEYNOTE-010、RATIONALE-303、OAK等浩瀚研究均证明[2-5]对免疫/靶向耐药的晚期NSCLC患者无论是利用PD-1抑制剂还是化疗，获益均不持久，中位无进展生存期（PFS，2.3-4.2个月），客不雅观缓解率（ORR，14%-23%）仍有待进一步提高。此外对付一线免疫/靶向治疗耐药后晚期NSCLC的治疗，许多临床试验正在探索中，但浩瀚试验均以失落败告终。因此，对付一线免疫/靶向治疗耐药后的NSCLC人群，亟需探索新型治疗方案。ADC药物的涌现或可为这一类患者带来新的治疗选择，个中TROP2 ADC药物在免疫/靶向治疗耐药NSCLC治疗领域研究进展最快。 TROP2靶向ADC在晚期NSCLC领域中的研究进展TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞自我更新、增殖、入侵和转化中发挥着重要浸染，且在多种肿瘤中高表达[6]。在NSCLC患者中，高达64%的腺癌细胞、75%的鳞癌细胞中可不雅观察到TROP2高表达，并且与NSCLC不良预后（较高去世亡率、较差的TNM分期等）直接干系[7,8]。目前TROP2已经成为肺癌领域ADC药物研发的主要靶点，诸如Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264等TROP2靶向ADC药物走在了该赛道的前列。Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264虽同为TROP2靶向ADC药物，但在药物构造上存在一定差异，这些差异可能造就了它们抗肿瘤活性和安全性方面的差异。2024 ASCO年会Dato-DXd首次公布中国NSCLC人群数据，这次表露数据来自TROPION-Pantumor02研究[9]。这是一项多中央、开放标签、多行列步队的I/II期研究，NSCLC行列步队入组的患者是：既往接管含铂化疗和免疫治疗（不伴可靶向基因组改变（AGAs））或既往接管靶向治疗和含铂化疗（伴AGAs）。研究共纳入40例NSCLC患者，个中23例患者为非鳞癌；所有患者既往均接管过含铂化疗，大部分（92.5%）患者接管过免疫治疗。截止2023年10月9日，中位随访韶光为8.1个月，在NSCLC行列步队总人群中，独立的中心审查（ICR）评估的ORR为45.0%（95%CI 29.3-61.5），中位PFS为7.4个月。个中非鳞癌患者展现出更显优的生存获益，ICR评估的ORR为56.5%（95%CI 34.5-76.8），中位PFS为9.6个月。同时，在安全性方面，NSCLC行列步队并未不雅观察到新的安全旗子暗记，未宣布药物干系间质性肺病（ILD），临床总体可控可耐受。这次表露的中国经治NSCLC患者的数据提示，Dato-DXd在中国晚期经治NSCLC患者中的疗效与安全性和TROPION-Lung01研究同等，且非鳞癌患者获益更大。图1. TROPION-Pantumor02研究数据TROPION-Lung01研究，是目前首个且唯一ADC药物在肺癌领域取得紧张研究终点阳性结果的III期注册研究。既往研究结果显示，Dato-DXd单药给经治NSCLC患者带来了无进展生存期(PFS)具有统计学意义的显著改进，且非鳞状细胞癌亚组中不雅观察到更优的中位PFS获益[10]。2024欧洲肺癌大会（ELCC）更新了TROPION-Lung01研究的非鳞癌亚组数据[11]。截止2023年3月29日，Dato-DXd组较多西他赛组中位PFS延长近2个月（5.5个月 vs 3.6个月,HR=0.63；95%CI 0.51-0.79），降落疾病进展或去世亡风险37%；Dato-DXd组的ORR是多西他赛组的近3倍，个中疗效评估达完备缓解（CR）的患者有4例（2%），达部分缓解（PR）的患者69例（30%）；Dato-DXd组肿瘤应答持续韶光较多西他赛组长2.1个月（7.7个月 vs. 5.6个月）。在所有NSQ NSCLC人群的预设亚组中，Dato-DXd均显示出同等PFS获益趋势，个中AGA亚组获益程度最大（HR=0.35）。安全性方面，Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率低于多西他赛组，分别为22%和41%。比较多西他赛，Dato-DXd大幅减少血液学毒性发生率，中性粒细胞减少发生率仅4%，≥3级的发生率不到1%。整体来看，Dato-DXd安全性良好，安全性事宜与既往宣布同等，常见的TRAEs为口腔炎、恶心和脱发。基于这一研究成果，Dato-DXd的生物制品容许申请（BLA）已经于2024年2月19日得到美国FDA受理，或将成为首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC。本次ASCO大会公布EVOKE-01研究的结果[12]。研究共纳入603例晚期NSCLC患者，个中戈沙妥珠单抗（SG）组纳入299例患者，多西他赛组纳入304例患者；两组所有患者均接管过化疗和抗PD-(L)1治疗。截止于2023年11月29日，SG组与多西他赛组的中位总生存期（OS）分别为11.1个月和9.8个月（HR=0.84，p=0.0534），OS并未达到统计学显著意义，12月OS率SG组更高（46.6% vs 36.7%)。安全性方面，SG组的≥3级TEAEs和导致停药的AEs发生率低于多西他赛组，最常见≥3级TEAE为中性粒细胞减少，发生率为25%。TROP2是ADC的靶点，由于其在肿瘤组织中高表达，但目前还没有明确证据表明可以选择其作为TROP2 ADC治疗肿瘤患者的生物标志物，因此预测性生物标志物研究是未来TROP2 ADC探索方向之一。同时不良反应的管理以及TROP2 ADC与其他药物的联合治疗也都是未来TROP2 ADC探索的方向。ICARUS-Lung01研究是一项多中央、单臂的II期研究，旨在评估Dato-DXd（6 mg/kg IV Q3W）在晚期经治NSCLC患者中的疗效、安全性，同时探索与疗效/耐药性干系的生物标志物。本次ASCO大会上公布其研究结果[13]。研究结果初步显示，能从Dato-DXd单药中获益的TROP2表达范围广。图3. ICARUS-Lung01研究生物标记剖析中PFS与TROP2表达之间的关系2024 ASCO年会表露3个TROP2 ADC与免疫联合用于1L NSCLC治疗的研究结果，数据显示TROP2 ADC和免疫联用的方案在1L NSCLC患者中展现出抗肿瘤活性。TROPION-Lung02研究是一项环球性、开放性、剂量递增和扩展研究，旨在评估Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类在晚期无已知驱动基因改变NSCLC患者中的初步安全性和疗效。统共评估6个行列步队，扩展行列步队紧张纳入初治患者。本次ASCO大会上更新了该研究的数据[14]。一线共有96名患者分别接管了双药治疗（n=42）和三药治疗（n=54）。根据这次公布数据显示，无论PD-L1表达水平，双药和三药组均可不雅观察到相应，ORR分别为52%和56%，疾病掌握率（DCR）分别为88%和89%，中位DoR分别为NE和12.9个月，中位PFS分别为11.1个月和6.8个月。在安全性方面，双药组和三药组患者涌现的任何等级TEAEs的发生率未见显著差异。最常见的TEAE为口腔炎（多为1~2级）、恶心、血虚、便秘和食欲减退。图4. TROPION-Lung02研究的疗效数据EVOKE-02研究[15]中行列步队A的研究结果显示，行列步队A（n=30）的ORR为66.7%，中位PFS为13.1个月。安全性方面，行列步队A中≥3级TEAEs发生率为66.7%，最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少。图5. EVOKE-02研究行列步队A的疗效及安全性数据OptiTROP-Lung01研究[16]的研究结果显示，SKB264联合PD-L1抑制剂，Q2W组疗效更优，ORR为77.6%，中位PFS未达到。在安全性方面，与SKB264单药已知安全性同等。图6. OptiTROP-Lung01研究的疗效及安全性数据HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[17]，既往患者一线治疗进展后可选办法以化疗为主，疗效有限（ORR 10%，mPFS 4.3个月），并且伴随着严重的不良反应。因此，急迫须要探索新型治疗策略。DESTINY-Lung02研究是一项多中央、随机双盲、剂量优化、非对照临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）（5.4mg/kg和6.4mg/kg）用于经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。本次ASCO大会公布该研究的终极剖析结果[18]。终极剖析结果显示，截止2023年8月25日，经BICR评估的ORR为50.0%，中位DoR为12.6个月，中位PFS为10.0个月，中位OS为19.0个月。此外，无论HER2基因突变类型、既往接管过治疗的线数和种类如何，5.4 mg/kg的德曲妥珠单抗在治疗HER2突变转移性NSCLC方面，均展现出强大的疗效，并且安全性上是可管可控的。DESTINY-Lung05研究为DESTINY-Lung02研究的中国桥接研究[19]，目的是评估德曲妥珠单抗在至少接管过一线治疗后疾病进展的HER2突变中国转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。2024年AACR公布该研究结果。结果显示，中位随访韶光为9.8个月，经ICR评估的ORR为58.3%，中位PFS尚未达到，12个月PFS率为55.1%。图7. DESTINY-Lung02和05研究的疗效数据凭借DESTINY-Lung系列研究的显著疗效，德曲妥珠单抗于2022年8月得到了美国FDA批准用于既往接管过系统治疗的HER2突变晚期NSCLC患者的治疗，成为了首个获批适用于HER2突变NSCLC的靶向药物。目前，包括NCCN、CSCO指南均将德曲妥珠单抗作为HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗的标准推举方案[20-22]，且2024年CSCO指南将德曲妥珠单抗的推举等级从III级推举提升至II级推举。《Lancet Oncology》公布了II期DESTINY-Lung01研究过表达行列步队数据[23]，从2018年8月至2020年1月，共49例患者纳入行列步队1,41例患者纳入行列步队1A，研究结果显示，两组经ICR评估确认的ORR分别为26.5%和34.1%，个中行列步队1中13例患者均为PR，行列步队1A中2例CR及12例PR；两组DCR分别为69.4%和78.0%；两组中位PFS分别为5.7个月和6.7个月；两组中位OS分别为12.4个月和11.2个月。总之，HER2突变在NSCLC中较为罕见，患者面临的治疗选择有限，紧张依赖化疗，疗效和安全性均不理想。德曲妥珠单抗作为一种HER2靶向ADC药物，在DESTINY-Lung02和05研究中显示出对HER2突变NSCLC的显著疗效和可控的安全性，已成为FDA批准的首个适用于此类患者的ADC药物，并受到国内外威信指南的推举。其他HER2 ADC还须要进一步进行探索，进一步确定其抗肿瘤活性。临床II期LUMINOSITY研究已初步证明Telisotuzumab Vedotin单药治疗c-MET过表达EGFR野生型NSCLC的疗效[24]，c-MET高表达患者中ORR为34.6%，mOS为14.6个月。III期研究TeliMET NSCLC-01将进一步探索Telisotuzumab Vedotin对付c-MET过表达、EGFR野生型、既往经治的局晚期/转移性非鳞状NSCLC患者的疗效[25]。KisMET-01是一项多中央、首次人体研究，探索MYTX-011治疗既往经治局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示药代动力学表现稳定，并且安全性良好[26]。MRG004A是一种TF靶点特异性偶联的新型ADC药物，2024年ASCO年会上报告了MRG004A治疗晚期实体瘤患者的I/II期研究的安全性及初步疗效结果[27]。除上述药物之外，还有多个类型ADC药物在NSCLC或实体瘤领域中进行探索。表2. 多个其他类型ADC在NSCLC或实体瘤中进行的研究（非头敌人研究，无法进行直接比拟）随着研究的深入，针对晚期NSCLC的治疗策略正逐步扩展。靶向治疗或免疫治疗耐药后的治疗选择有限，疗效不佳且不良反应严重，使得新型治疗策略的探索显得尤为急迫。ADC药物有望为靶向、免疫治疗耐药的患者供应一种全新的治疗策略。浩瀚研究数据显示了TROP2 ADC在晚期经治NSCLC中的疗效，个中Dato-DXd有望成为肺癌邻域首个获批的TROP2 ADC，TROP2 ADC联合免疫的治疗方案也显示出良好的抗肿瘤活性，有望为患者供应新的治疗选择。德曲妥珠单抗作为HER2 ADC也为HER2变异晚期NSCLC患者带来良好获益。展望未来，随着更多ADC药物的研发和运用，NSCLC患者的治疗选择将更加多样化。同时，对ADC药物浸染机制的深入研究将有助于我们更好地理解其疗效和安全性，为临床运用供应更加科学的辅导。期待在不久的将来，这些新型药物能够为NSCLC患者带来更好的治疗效果和生活质量。浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
参考文献：
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