为此，《国际肝病》编辑部特邀清华大学附属北京清华长庚医院黎功教授联合发起“黎说病例”学术专栏，每月推出一期高质量的晚期肝癌疑难和经典病例谈论，总结履历和分享治疗体会，以期与广大临床医师一起努力改进我国患者生存。
我国HCC患者中BCLC分期B期和C期患者比例高，每每难以进行手术，或手术后易复发。本期将先容1例晚期HCC患者接管降期转化治疗（靶免+放疗）后行肝移植，并得到术后长期无复发生存的范例病例，欢迎广大读者留言磋商。
病例先容
患者男性，45岁，2021年1月起间断黑便2月余，创造肝脏占位2月。食管胃底静脉曲张分裂出血，静脉套扎止血。甲胎蛋白（AFP）＞1200 ng/mL。慢性乙型肝炎10余年，口服恩替卡韦治疗。
基线检讨
实验室检讨
凝血酶原韶光 ↑14.6 s，ALB ↓34.5 g/L，总胆红素 ↑39.78 μmol/L，血氨 ↑68 μmol/L；
肿瘤标记物：AFP ↑2643.94 ng/mL，非常凝血酶原（PIVKA-II）↑ 55.87 mAU/mL；
血小板：↓41×109/L。
腹部CT
肝硬化，肝脏S5段低强化灶，门脉右支丰裕缺损（图1）。
图1. 基线腹部CT表现
入院诊断
1、肝细胞癌：门静脉右支癌栓（PVTT，Vp3型）。
2、肝硬化失落代偿期：门静脉高压，食管胃底静脉曲张，腹水。
累及范围：肝脏S5段、门静脉右支。
分期：BCLC C期，CNLC IIIa 期，Child-Pugh B级（8分）。
治疗方案
仑伐替尼4 mg qd + 帕博利珠单抗200 mg q3w + 肝脏S5段及门脉癌栓放疗40 Gy/20F。
治疗经由
2021年3月，诊断肝细胞癌门静脉右支癌栓（BCLC C期），开始放疗+靶向免疫治疗。2021年3月17日至4月16日，行肝脏S5段及门脉癌栓区域放疗40 Gy/20F（剂量偏低）。
图2. 放疗方案
2021年5月，放疗结束后1个月。紧张指标和影像学结果变革如下：
1
AFP和PIVKA-II值变革
放疗结束后1个月，AFP自基线的2643.94 ng/mL显著降至3.98 ng/mL。
图3. AFP水平变革
PIVKA-II从基线的55.87 mAU/mL降至19.98 mAU/mL。
图4. PIVKA-II水平变革
2
影像学变革
放疗结束后1个月，腹部增强CT显示右半肝低强化灶，范围较前减小，门脉右支丰裕缺损范围及直径缩小（图5）。评效：部分缓解（PR）。
图5. 放疗结束后1个月的腹部CT表现
此时，影像学评估为降期，Child-Pugh分级升至B7。但患者仍合并肝硬化、门静脉高压、食管胃底静脉曲张等失落代偿表现。经MDT谈论认为可行肝移植。仑伐替尼用药调度为4 mg隔日1次，帕博利珠单抗连续坚持。
2021年6月4日，停帕博利珠单抗免疫治疗。
2021年7月29日，停免疫治疗后6周、放疗结束后3个月，行肝移植。术后病理：（病肝）肝肿瘤综合治疗后全肝切除标本：瘤床未见健活肿瘤细胞，可见肿瘤性坏去世，泡沫样组织细胞聚拢，纤维组织增生，伴淋巴细胞及组织细胞浸润，胆固醇结晶形成，瘤床周围部分肝细胞呈小细胞变，病变符合治疗后改变。门静脉分支内可见肿瘤性坏去世，未见健活细胞，符合治疗后改变。门静脉断端、肝动脉断端、胆管断端及旁边肝静脉断端均未见分外。
此时，评效为病理学完备缓解（pCR），下一步操持是密切随访，前2年每3月复查一次。
截至2022年10月，随访复查无复发。
图6. 诊疗经由
专家点评
本例患者接管减量靶向+免疫联合放疗后PVTT及肿瘤消退，实现成功转化并接管肝移植，术后长期无复发生存。带来的启迪是，对付Child-Pugh B级患者，采纳降落剂量的联合治疗方案可能是提高晚期HCC患者预后的有效模式。关于本例患者的治疗方案，我们在以下几方面进行重点思考：
第一，关于中晚期肝癌的转化治疗。据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，对付CNLC IIIa期肝癌，绝大多数不宜首选手术切除，而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，是中晚期肝癌患者得到根治性切除和长期生存的路子之一。针对肿瘤的转化治疗包括系统抗肿瘤治疗（免疫、靶向）和局部治疗（TACE/HAIC、放疗）。系统治疗联合局部治疗有望得到更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率。本例患者肝功能储备差，Ⅲ°血小板减低，无法行手术及TACE等治疗，而放疗对付肝功能的哀求相对宽松。因此，确定治疗方案为系统治疗联合局部治疗，即靶向+免疫治疗联合放疗，系统治疗后1周开始放疗。
关于靶向药物的选择，一线治疗药物包括仑伐替尼、索拉非尼等。REFLECT研究中，仑伐替尼在中国人群中OS、PFS、TTP、ORR均显著优于索拉非尼[1]。仑伐替尼按照体重区分剂量，大于60 kg体重12 mg QD，小于60 kg 8 mg QD。REFLECT研究仅纳入轻度肝功能不全（Child-Pugh A）患者，因此无需根据肝功能调度剂量。但本病例属于中度肝功能不全（Child-Pugh B级），考虑到耐受性问题，采纳仑伐替尼减量（4 mg QD）治疗。
第二，关于降期后肝移植适应证。原发性肝癌肝移植的米兰标准哀求是单个肿瘤直径≤5 cm，或肿瘤数不超过3个，最大直径不超过3 cm；不伴有血管及淋巴结的陵犯。米兰标准对肝癌大小和数目的限定过于严格，据此标准很多肝癌患者将失落去肝移植机会。一些新标准拓宽了肝移植适应证，使更多患者受益[2]。然而，受限于肿瘤大小和血管陵犯等成分，仍有大量中晚期肝癌患者无法行肝移植。本例患者即合并血管陵犯情形。
有证据显示此类患者可通过转化治疗降期后行肝移植来改进预后。2022年9月，JAMA Surg杂志揭橥了目前最大样本量的HCC降期后肝移植10年随访结果[3]。这项研究纳入2001年1月至2015年12月在美国5家学术中央接管肝移植治疗的2645例HCC患者，将341例经治疗成功降期至符合米兰标准的患者、2122例始终符合米兰标准的患者及182例未降期的患者数据进行比较。结果显示，转化治疗后实现降期的患者，肝移植可显著改进预后。在降期的患者中，移植后10年生存率和复发率分别为52.1%和20.6%；始终符合米兰标准的患者中，上述比例分别为61.5%和13.3%；未降期者则分别为43.3%和41.1%（P均＜0.001）。
第三，关于大血管陵犯降期后肝移植。患者合并门静脉右支癌栓，这也是影响HCC预后的主要成分之一。2020年揭橥的一项研究表明，合并PVTT患者降期后癌栓影像学完备缓解者肝移植后远期生存良好[4]。综上，本例患者采纳降期后肝移植，术后长期无复发生存，预后良好。
第四，关于免疫治疗是否导致肝移植后排异。从有限的病例报告来看，已有免疫治疗诱发移植术后致去世性排异反应的宣布；但多数研究结果显示，免疫治疗停药至少4周后行肝移植的病例术后未发生排异反应或其他严重并发症[5-6]。本例采纳免疫治疗停药6周后行肝移植，未发生严重排异反应。当然也需认识到其可能增加术后发生排异反应的风险，应加强监测，必要时加强抗排异反应治疗。
此外，我国原发性肝细胞癌患者每每合并有慢性乙型肝炎，本病例患者慢性乙型肝炎病程10余年，因此乙型肝炎干系的肝癌患者该当全程接管抗病毒治疗，避免病毒复制生动造成的肝功能恶化。
参考文献：
[1] Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
[2] Frankul L, Frenette C. J Clin Transl Hepatol. 2021;9(2):220-226.
[3] Tabrizian P, et al. JAMA Surg. 2022;157(9):779-788.
[4] Assalino M, et al. Transpl Int. 2020;33(5):567-575.
[5] Schwacha-Eipper B, et al. Hepatology. 2020;72(4):1488-1490.
[6] Nordness MF, et al. Am J Transplant. 2020;20(3):879-883.
