- 编者按 -
本文原始揭橥于2020年10月5日的《柳叶刀》，是中日友好医院曹彬教授、弗吉尼亚大学医学院Frederick G Hayden 教授对英国一项洛匹那韦-利托那韦对住院新冠患者疗效 研究的评述。该研究与本文揭橥于同期《柳叶刀》。
本文肯定了抗病毒药物在传染早期的治疗浸染，但对付中重症住院患者，抗病毒单药治疗可能不足。曹彬和 Hayden 认为，抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗是改进新冠重症患者结局的主要策略。
此前，曹彬和王业明团队今年4月29日揭橥于《柳叶刀》的瑞德西韦研究创造，COVID-19 抗病毒韶光窗不应晚于发病后10天。10月7日， Yaseen M. Arabi 教授在《新英格兰医学杂志》揭橥了MERS洛匹那韦/利托那韦联合滋扰素 beta-1b研究结果，创造发病7天内抗病毒治疗才能降落90天病去世率。Arabi 认为 MERS 最佳抗病毒韶光窗是7天。
单用抗病毒药治疗住院中重度 COVID-19 效果不好，首先是由于住院患者由于发病后就医困难等缘故原由，启动抗病毒治疗的韶光比较晚，错过了最佳韶光窗。
其余，SARS-CoV-2 病毒载量并不与“病情重”对等。在年夜夫和患者眼里的 “重”，翻译成准确的医学术语该当是脏器损伤和去世亡风险，表现为 ARDS、急性肾损伤和心肌损伤、酸中毒等。这时候，病毒载量已经低落了，病毒性传染中毒症（viral sepsis）起紧张浸染。此时才开始启动抗病毒治疗虽然仍有必要，但已经晚了。
本译文授权转载自《呼吸界》。
RECOVERY 研究小组 [1] 在 Lancet 杂志报告了洛匹那韦–利托那韦治疗住院 COVID-19 患者的疗效。RECOVERY 试验是目前环球规模最大、成果最多的针对 COVID-19 住院患者的临床试验之一。与曹彬教授及其同事进行的第一项洛匹那韦–利托那韦治疗 COVID-19 的随机对照试验比较 [2]，RECOVERY 试验的样本量要大得多，因此对洛匹那韦–利托那韦治疗浸染的评估供应了更有力的证据。该试验入组了来自英国176家医院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究参与者的均匀年事为66.2岁（SD 15.9）。[1] 接管洛匹那韦–利托那韦治疗与常规治疗的患者在紧张结局28天病去世率（rate ratio 1.03，95％CI 0.91-1.17；p = 0·60）及关键的次要结局（住院时长、存活出院患者的比例）均没有不雅观察到差异。亚组剖析未创造早期用药或者治疗病情较轻的患者有获益的证据。根据这两项开放标签试验的结果，可以得出结论：洛匹那韦-利托那韦不能有效改进住院 COVID-19 患者的临床结局。
我们高度赞赏 RECOVERY 研究小组的高质量事情。但是，RECOVERY 试验采取了实用性研究设计，它的一个局限在于缺少病毒学和生物标志物的数据。在这方面，之前曹彬教授及其同事在中国武汉进行的试验 [2] 没有创造洛匹那韦-利托那韦可降落 COVID-19 患者上呼吸道的病毒RNA载量的证据。[2]此外，两项试验均未网络接管治疗的患者洛匹那韦暴露水平的数据。总的来说，这两项试验和 WHO SOLIDARITY 试验均创造洛匹那韦-利托那韦无法降落 COVID-19 住院患者病去世率 [3]。此外，洛匹那韦-利托那韦引起的不良反应和药物相互浸染已有文献充分记录。上述信息提示 COVID-19 的临床管理指南须要更新，以避免在临床试验之外对 COVID-19 住院患者利用洛匹那韦–利托那韦。
在大盛行开始时，体外具有抗 SARS-CoV-2 病毒活性的已批准或在研药物被迅速作为 COVID-19 的治疗选择，包括洛匹那韦–利托那韦、羟氯喹和瑞德西韦等抗病毒药物。[4] 由于 COVID-19 住院患者的高病去世率，重症和危重症患者是早期临床试验的紧张目标人群。不幸的是，只管瑞德西韦的疗效尚待进一步研究，这些抗病毒药物均未被证明可有效降落病去世率。[4] 动物模型可能有助于减少候选抗病毒药物的研究选择：动物模型证明了瑞德西韦的体内抗病毒活性，但洛匹那韦-利托那韦或羟氯喹的体内抗病毒活性未被证明。[5]
早期利用抗病毒药物对轻症 COVID-19 患者的治疗或者高危人群的暴露后预防是否有浸染？我们认为答案是肯定的。鉴于 SARS-CoV-2 传染后短期内病毒的大量复制 [6] 以及确诊时病毒RNA载量和病去世率之间的关联 [7]，尽早利用足够有效的抗病毒药物可能是临床结局的主要决定成分，只管目前险些没有已完成的早期干预试验。虽然用羟氯喹进行预防和早期治疗的试验基本上是阴性结果，[8,9] 近期的报告表明，注射或吸入重组滋扰素β，[10,11] 或利用针对S蛋白受体结合域的单克隆抗体 [12] 可以减少病毒复制、降落在疾病早期阶段的患者病情进展的风险。
病毒复制和宿主免疫反应失落调在 COVID-19 的不同阶段对病情严重程度的影响尚不完备清楚。[13] 此外，只管住院 COVID-19 患者中常创造痰病毒RNA水平较高，患者肺部和其它器官中病毒复制的程度和动力学尚未得到很清楚的描述。[13] RECOVERY 试验创造，对付重症或危重症COVID-19患者，在没有同时进行抗病毒治疗的情形下，利用地塞米松治疗仍可降落去世亡率，这解释宿主免疫反应对此类患者病情严重程度的主要性。[14] 大概病毒性传染中毒症是描述 COVID-19 重症或危重症患者临床表现更准确的术语。[15] 正如瑞德西韦和JAK抑制剂巴瑞替尼、[16] 或IL-6受体抑制剂托珠单抗试验的初步宣布，[17] 抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗是改进 COVID-19 重症患者结局的主要策略。
总之，须要进一步的临床研究评估早期利用易于给药、药效更强的抗病毒药物治疗门诊患者和阻断 SARS-CoV-2 传播的效果。但是，对付中重症的 COVID-19 住院患者，抗病毒单药治疗可能不足。抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗对重症 COVID-19 的疗效和安全性的评价应是正在进行的和未来临床试验的重点。
作者简介
曹彬：主任医师，教授，博士研究生导师，教诲部长江学者特聘教授，国家精彩青年科学基金得到者。中日友好医院副院长，呼吸中央常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会传染学组副组长 等，享受国务院政府分外津贴。国家发明专利1项。
Frederick G Hayden：弗吉尼亚大学医学院临床病毒学名誉教授和医学名誉教授，兼任世卫组织呼吸道病毒传染和新发传染病顾问，世卫组织禽流感H5N1和甲型H1N1流感临床咨询建议编委会成员。Frederick G Hayden教授紧张研究流感等呼吸道病毒传染的诊治，曾荣获国际流感及其它呼吸道病毒疾病协会（ISIRV）颁发的流感研究终生造诣奖。Frederick G Hayden教授曾在2006-2008年担当天下卫生组织（日内瓦）环球流感操持的医疗官；在2008-2012年担当Wellcome Trust（伦敦）流感研究折衷员。
参考文献
[1] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; published online Oct 5. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)32013-4.
[2] Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: 1787–99.
[3] WHO. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19. July 4, 2020. https://www.who.int/newsroom/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-andlopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19 (accessed Sept 21, 2020).
[4] Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020; 370: m2980.
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[12] Eli Lilly and Company. Lilly announces proof of concept data for neutralizing antibody LY-CoV555 in the COVID-19 outpatient setting. Sept 16, 2020. https://investor.lilly.com/node/43721/pdf (accessed Sept 21, 2020).
[13] Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 395: 1569–78.
[14] The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med 2020; published online July 17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.
[15] Li H, Liu L, Zhang D, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet 2020; 395: 1517–20.
[16] Eli Lilly and Company. Baricitinib in combination with remdesivir reduces time to recovery in hospitalized patients with COVID-19 in NIAIDsponsored ACTT-2 trial. Sept 14, 2020. https://investor.lilly.com/ node/43706/pdf (accessed Sept 21, 2020).
[17] Business Wire. Genentech’s phase 3 EMPACTA study showed actemra reduced the likelihood of needing mechanical ventilation in hospitalized patients with COVID-19 associated pneumonia. Sept 18, 2020. https://www.businesswire.com/news/home/20200917006062/en/ Genentech’s-Phase-III-EMPACTA-Study-Showed-Actemra-Reduced-theLikelihood-of-Needing-Mechanical-Ventilation-in-Hospitalized-PatientsWith-COVID-19-Associated-Pneumonia (accessed Sept 21, 2020).
